Gaetano Donizettis Familientragödie mit politscher Dimension entstand 1836 für die Karnevalssaison des Teatro La Fenice in Venedig, aber der Weg des Stückes auf die Bühne war voller Hindernisse: Zuerst verhinderte ein Ausbruch der Cholera den  Beginn der Saison, und dann musste Donizetti während der Vorbereitungen  feststellen, dass die Partien nicht zu den Sängerinnen und Sängern passten. Als gewiefter Theaterpraktiker reagierte er sofort und arbeitete etliche Teile in Windeseile noch vor der Premiere um. Das Libretto auf der Basis verschiedener Dramen über den Belisario-Stoff stammte von einem jungen Theatermaler: Salvadore Cammarano. Er hatte schon den Text zu Lucia di Lammermoor verfasst und sollte einer der prägendsten Librettisten der Belcanto-Ära werden. Mit der Rolle des Belisario schuf Donizetti eine Paradepartie für einen großen Bariton, der, obwohl er ein siegreicher Feldherr ist, weniger als potenter Held denn als verzweifelt leidender Mensch dargestellt wird. Er, der sonst als Familienoberhaupt und Anführer im Krieg immer die Fäden in der Hand hatte, weiß plötzlich nicht mehr, was mit ihm geschieht, und ist in seiner Blindheit hilflos ausschließlich auf die liebevolle Zuwendung seiner Tochter angewiesen. Ungewöhnlicherweise gibt es keine Liebesgeschichte: Die eine Primadonnenrolle ist die als Mutter hintergangene, gekränkte Ehefrau mit virtuosen Wutausbrüchen und drohendem Verschwörungston, die andere Primadonnenrolle ist Irene, die liebende Tochter mit klaren, zu Herzen gehenden Kantilenen. Der Tenor, Alamiro, liebt zwar, aber es ist eine ganz unerotische Liebe, nämlich die zu seinem Vater und seiner Schwester. Und er ist mutig, wie er in einer von Donizettis besten Tenorarien „Trema Bisanzio! – Zittere, Byzanz!“ beweist. Die Partitur zeigt den Komponisten als versierten Könner, er stattet die Partien mit einfallsreichen Melodien und außergewöhnlich virtuosen Passagen aus, Ensembles, Bühnenmusik und Chortableaux verschränkt er mitreißend ineinander. So war der Beifall bei der Uraufführung groß, und Belisario wurde in ganz Europa nachgespielt. Nach 1900 geriet diese Oper allerdings völlig in Vergessenheit und ist trotz der Donizetti Renaissance der letzten 20 Jahre immer noch eine Neuentdeckung.

Der Feldherr Belisario kehrt siegreich nach Byzanz zurück. Kaiser Giustiniano empfängt ihn ehrenvoll und erlaubt ihm, über seine Gefangenen selbst zu verfügen. Belisario lässt alle frei. Einer, der junge Alamiro, hat eine sonderbare Anhänglichkeit zu dem Feldherrn gefasst und will bei ihm bleiben. Jedoch warten zu Hause nicht nur Ehren: Belisario hatte mit seiner Frau Antonina zwei Kinder, einen Sohn, Alessi, und eine Tochter, Irene. Als kleines Kind war Alessi eines Tages verschwunden und ist nie wieder zurückgekehrt. Antonina hat nun während der Abwesenheit ihres Gatten etwas Schreckliches erfahren: Belisario selbst hatte den Sohn beseitigen lassen, weil ihm in einem Traum enthüllt worden war, dass dieser Sohn sich einmal gegen Byzanz erheben könnte. Der beauftragte Diener hat das Kind jedoch nicht getötet, sondern heimlich ausgesetzt. Antonina will Rache an ihrem Mann nehmen und hat mit ihrem Liebhaber Eutropio eine Intrige ersonnen, die mittels gefälschter Briefe Belisario vor dem Kaiser als Verräter erscheinen lässt. Der Plan funktioniert, Giustiniano lässt Belisario, den er gerade noch hochgeehrt hat, blenden und schickt ihn ins Exil. Voll Entsetzen und Mitleid beschließt Irene, fortan die Führerin ihres blinden Vaters zu sein und geht mit ihm davon. In den Bergen treffen sie auf fremde Truppen, die Byzanz angreifen wollen. Ihr Anführer ist Alamiro. Trotz der ungerechten Behandlung durch Giustiniano ist Belisario solidarisch mit Byzanz und redet Alamiro die Teilnahme an dem Krieg aus. Durch ein Schmuckstück stellt sich heraus, dass Alamiro Belisarios verlorener Sohn Alessi ist. Das Glück der Vereinigung von Vater, Sohn und Tochter ist nur kurz: Während der ausbrechenden Kämpfe wird Belisario  verwundet. Man bringt ihn nach Byzanz zum Kaiser. Dort hat inzwischen die von ihrem Gewissen gepeinigte Antonina Giustiniano ihre Intrige gestanden. Entsetzt verurteilt der Kaiser sie zum Tode. Ihr letzter Wunsch ist es, ihren  Mann um Vergebung bitten zu können. Da wird der sterbende Belisario hereingetragen. Antonina kniet neben ihn und fleht um Verzeihung, aber Belisario stirbt, bevor er auch nur ein Wort zu seiner Frau sagen kann. Der Kaiser nimmt sich Irenes und Alessis  an.